Košarica

 

0

Košarica je prazna.

 
 

Mitohondriji in koronavirus – povezava z vitaminom C (askorbinsko kislino)

Mitohondriji in koronavirus – povezava z vitaminom C (askorbinsko kislino)

08.04.2020

O koronavirusu in snoveh, ki so primerne za boj v virusnimi infekcijami, smo pisali že v mesecu februarju - seveda smo epidemijo virusa predvideli tudi pri nas: Korona virus, 6.2.2020.

Vitamin C, v obliki ASKORBINSKE KISLINE, se je skozi stoletja izkazal kot ena izmed najučinkovitejših snovi v boju z virusnimi in drugimi okužbami. Seveda nas vedno zanimajo mehanizmi delovanja na celičnem nivoju in glede na aktualne raziskave, ima askorbinska kislina nepogrešljivo funkcijo pri delovanju mitohondrijev.
Preden se spustimo na bolj tehnični nivo, naj ponovimo:

Preventiva pred virusnimi obolenji, vključno s koronavirusom: 2-3 x dnevno, 1-2 g vitamina C (v obliki askorbinske kisline)

Odlično razlago o mehanizmu delovanja nam ponuja članek Doris Loh "Mitochondria & The Coronavirus – The Vitamin C Connection". Pa poglejmo, zakaj je askorbinska kislina tako učinkovita:

Mitohondriji in koronavirus – povezava z vitaminom C

Zakaj bi morali jemati vitamin C – v obliki askorbinske kisline, kot zaščito pred virusnimi okužbami, med drugim tudi pred koronavirusom, za katerega izbruh smatramo mesto Wuhan na Kitajskem [1]? Odgovor je v tem, kako koronavirusi vplivajo na mitohondrijske funkcije in kako vitamin C, askorbinska kislina (AK) ščiti in krepi celovito obrambno mrežo - od imunske podpore do bioenergetske integritete mitohondrijev.

Vloga askorbinske kisline pri delovanju imunskega sistema

Askorbinska kislina (AK) je bila dolgo časa prepoznana kot antioksidant, s sposobnostjo izboljšanja delovanja imunskega sistema [2]. Novejše raziskave so pokazale, kako AK ščiti pred napadi patogenov s krepitvijo epitelijske obrambe, obenem pa podpira tako prirojen kot prodobljen imunski sistem in brani telo pred napadi mikrobov [4].

Pokazalo se je, da levkociti, vključno z nevtrofilci, kopičijo velike količine AK. Povečanje dodajanja askorbinske kisline v obliki prehranskega dodatka je pri bolnikih s ponavljajočimi se okužbami izboljšalo gibljivost nevtrofilcev [5]. Kopičenje askorbinske kisline v nevtrofilcih povzroči izboljšanje kemotaksije (mobilnosti celic), fagocitoze in ubijanje mikrobov, hkrati pa zmanjšuje nekrozo in morebitne poškodbe tkiva [4].

Vse več dokazov kaže na možnost, da lahko AK pozitivno vpliva na razvoj in delovanje limfocitov s spodbujanjem diferenciacije in proliferacije B- in T-celic [6, 7, 8]. Ni presenetljivo, da lahko okužbe znatno zmanjšajo raven askorbinske kisline [9]. Dve kontrolirani študiji sta dokazali, kako pomembna je doza askorbinske kisline in kako lahko ustrezna koncentracija vpliva na zaviranje simptomov navadnega prehlada, dnevna doza askorbinske kisline je bila do 8 g / dan [10].

Sposobnost askorbinske kisline, da vpliva na imunski sistem, je morda le del zgodbe o tem, kako nas lahko zaščiti pred nalezljivimi virusi, kot je koronavirus. Da bi v celoti razumeli, kako deluje AK, se moramo najprej zavedati, da AK ni le antioksidant, ampak je molekula REDOX, ki jo naše telo uporablja za uravnoteženje izmenjave elektronov v vitalnih biokemičnih procesih. To je pravzaprav ključ do razumevanja, kako AK resnično deluje v našem telesu.

Zakaj je ravnotežje elektronov tako pomembno v patogenezi, ki jo sprožijo koronavirusi?

Koronavirus, nevihta citokinov in apoptoza – zgodba o membranah mitohondrijev

Novi koronavirus virus (2019-nCoV), ki je bil ugotovljen pri bolnikih z virusno pljučnico konec decembra 2019 v Wuhanu na Kitajskem [17], je betakoronavirus, ki ima 88-odstotno podobnost dvema virusoma s podobnim hudim akutnim respiratornim sindromom (SARS), bat-SL-CoVZC45 in bat-SL-CoVZXC21, oba sta bila izolirana leta 2018 v Zhoushanu na vzhodu Kitajske [11].

Koronavirusi (CoVs) so enoverižni RNA virusi z ovojem, razdeljeni na štiri podvrste: Alphakoronavirusi (αCoV), betakoronavirusi (βCoV), Deltakoronavirusi (CoCo) in gamakoronavirusi (γCoV) [12]. Alfa in beta CoV izvirajo iz netopirjev in glodalcev, medtem ko delta in gama CoV izvirajo iz ptičjih vrst.

CoV so postali pomembni povzročitelji bolezni, saj lahko povzročijo hud akutni respiratorni sindrom (SARS), kot ga je epidemija, ki je okužila 8000 bolnikov na Kitajskem v obdobju 2002-2003 in povzročila 800 smrti. MERS-CoV, ki je odgovoren za dolgotrajno epidemijo na Arabskem polotoku od leta 2012 [13] in SARS-CoV sta izvirala iz netopirjev in se prenesla na drugega gostitelja - sesalca, preden sta prečkala številne ovire za okužbo ljudi.

Ta nov sev iz Kitajske, Wuhana ima le 79% podobnost s SARS-CoV (2002-2003) in 50% podobnost z MERS-CoV (2012) [11]. Vendar se lahko tako SARS-CoV [14] kot 2019-nCoV pri človeku vežeta na receptor 2 encima za pretvorbo angiotenzina (ACE2) [15, 16].

Vnos v celico je pomemben sestavni del prenosa med vrstami, zlasti za β-CoV [40]. Vloga ACE2 receptorjev je pomembna, ker lahko betakoronavirusi (βCoV), kot sta SARS-CoV in 2019-nCoV, vstopijo v človeške celice [18]. Na žalost receptor ACE2 ni edini način, na kateri βCoV-ji dobijo vstop v gostiteljske celice.

Beljakovine ovoja in propustnost membrane

2019-nCoV in drugi koronavirusi, kot je SARS-CoV, kodirajo beljakovine, znane kot protein ovojnice (E), ki lahko spremenijo prepustnost celične membrane gostiteljske celice, da bi vstopili v gostiteljske celice. Ob vstopu, virusi spodbujajo razmnoževanje, sproščanje in širjenje. Ti proteini lahko tvorijo ionske kanale, ki sprožijo spremembe prepustnosti membran [19, 23].

Pri SARS-CoV opažajo, da se protein E preseli na površino celic in je delno povezan z lipidnimi vezmi [20]. Ta protein (ovojnica) ima raznoliko vlogo pri morfogenezi koronavirusa, odvisno od vrste rodu virusa. Vendar pa se je pokazalo, da prisotnost proteina E aktivira patogene vnetne odzive, ki lahko povzročijo smrt pri živalih in ljudeh [21, 22].

Do zdaj je ugotovljeno, da je protein E odgovoren za velik delež kaskade vnetij, ki jih povzroča SARS-CoV [21]. Zakaj bi lahko tako majhna beljakovina, kot je protein E, tako močno povečala razmnoževanje CoV in njihovo patogenost ter virulenco?

Citokinska nevihta in apoptoza – povezava z mitohondriji

Pogosta klinična značilnost kritično bolnih bolnikov, okuženih z 2019-nCov, so visoke koncentracije citokinov v njihovi plazmi. Analiza je pokazala, da je 2019-nCoV povzročil pljučnice, s klinično podobnostjo kot SARS-coV. Okuženi bolniki so imeli veliko verjetnost razvoja sindroma akutne respiratorne odpovedi. 75% bolnikov je imelo dvostransko pljučnico (prizadene obe pljučni krili) [17].

Med izbruhi SARS-CoV in MERS-CoV, so bile povečane količine vnetnih citokinov v serumu okuženih bolnikov povezane s pljučnim vnetjem in obsežno poškodbo pljuč [24, 25, 38] IL1B, IL6, IL12, IL15, IL17, TNFα. IFNγ, IP10 in MCP1 so bili med povišanimi citokini, ki so jih našli pri bolnikih s CoV. Visoke količine citokinov IL1B, IFNγ, IP10 in MCP1, ki bi lahko privedli do povečanega aktiviranega odziva celic T-pomagalk-1 (Th1), so bile ravnotako ugotovljene pri bolnikih z 2019-nCoV [26].

Podobno kot pri SARS-CoV, se je absolutna vrednost limfocitov pri večini bolnikov z 2019-nCoV izrazito zmanjšala, kar kaže, da bi se glavni mehanizem delovanja 2019-nCoV lahko usmeril na limfocite, zlasti T limfocite.

Ko se virusni delci širijo in okužijo druge celice, se telo odzove s kaskadnim imunskim odzivom, znanim kot citokinska nevihta, ki povzroči spremembe v perifernih belih krvnih celicah in imunskih celicah, vključno z limfociti. Citokinske nevihte so morda razlog, da so nekateri pacienti hitro napredovali s sindromom akutne dihalne stiske in septičnim šokom, ki mu je sledila odpoved več organov in na koncu smrt [17].

2019-nCoV in citokinska nevihta

Izraz "citokinska nevihta", ki je bil prvič uporabljen leta 1993 [26], opisuje pojav, pri katerem postane vnetni odziv imunskega sistema izven nadzora [39]. Izraz je povezan z virusnimi okužbami, vključno z Epstein-Barr virusno povezano hemofagocitno limfohistiocitozo, streptokokom skupine A, virusom gripe in SARS-CoV.

Citokini so skupina beljakovin, ki jih celice izločajo za signalizacijo in komunikacijo pri uravnavanju angiogeneze, imunskih in vnetnih odzivov. Ti proteini lahko sprožijo široko paleto različnih odzivov, odvisno od citokina in ciljne celice.

Vnetje v nevihtah citokinov se običajno začne na lokalnem mestu in se nato preko sistemske cirkulacije širi po telesu. Simptomi, kot so pordelost, oteklina ali edemi, vročina in bolečina, so značilni za akutno vnetje na lokalnem mestu. Ti vnetni odzivi se pogosto pojavijo na račun lokalnih organov. Postopki kompenzacijskega popravljanja se običajno začnejo po začetku vnetja, postopek popravljanja pa bi lahko v večini primerov popolnoma obnovil delovanje tkiva in organov. Če pa močno vnetje poškoduje lokalne tkivne strukture, se lahko celjenje nadaljuje le s fibrozo, kar pogosto povzroči trajno disfunkcijo organov [28].

SARS-CoV je primarni primer odzivov na citokinske nevihte, ki povzročajo hude pljučne okužbe, kar vodi v razvoj pljučne fibroze. Zdi se, da klinične manifestacije 2019-nCoV vključujejo podobne mehanizme, saj so imeli okuženi bolniki visoko stopnjo dvostranske pljučnice [17].

V večini citokinskih neviht se citokinski proteini z akutnim odzivom, kot so TNF, IL-1β, IL-8 in MCP-1, pojavijo v nekaj minutah do nekaj ur po okužbi, nato sledi bolj dolgotrajno povečanje IL-6, medtem ko se citokin IL-10 pojavi nekoliko pozneje, ko telo poskuša nadzorovati akutni sistemski vnetni odziv, saj je IL-10 protivnetni obrambni mehanizem [28]. Pri hudih okužbah, kot so tiste, ki jih sprožijo koronavirusi, z normalnimi imunskimi odzivi manipulira virus, kar lahko povzroči, da se imunski sistem enostavno preobremeni in odpove.

Ko telo sproži sistemsko proizvodnjo IL-10, ki jo povzroči nevihta citokinov, se lahko začne faza, znana kot "imunoparaliza", v kateri se funkcije nevtrofilcev in monocitov zmanjšajo pri poskusu nadzora in obvladovanja sistemskih odzivov na vnetje lokalne okužbe [29, 30, 31]. Možno pa je, da se bolniki od imunoparalize morda ne opomorejo, čeprav so preživeli začetno nevihto citokinov. Ti bolniki, s hudo imunoparalize, bi bili izzvani z začetkom hude sepse, ki bi privedla do morebitne smrti [32].

Imunska homeostaza je zato kritična med napredovanjem citokinskih neviht. Nezmožnost pravočasnega čiščenja apoptotičnih celic [33] je lahko eden od razlogov za povečano virulentnost koronavirusov med citokinskimi nevihtami.

Mitohondriji, beljakovine ovoja in apoptoza – zgodba o depolarizaciji

Apoptoza je pomembna biološka funkcija, ki vključuje celično smrt z namenom uravnavanja proliferacije celic in diferenciacije v celičnih tkivih, pa tudi patogeneze različnih bolezni [34]. Biokemična pot, potrebna za smrt apoptotske celice, je pri skoraj VSEH celicah sesalcev podobna in jo lahko aktiviramo z različnimi zunajceličnimi in znotrajceličnimi signali.

Trenutno je splošno znano, da igrajo mitohondriji kritično vlogo pri uravnavanju apoptoze [35]. V zgodnjih fazah apoptoze se v citosol sprostijo različni pro-apoptotični proteini, vključno s citokromom c, ki se običajno nahajajo v medmembranskem prostoru. Ključni korak, ki sproži apoptotični proces, je PERMEABILIZACIJA zunanje mitohondrijske membrane [36]. Proteini ovojnice v koronavirusih povzročajo membransko permeabilizacijo [19, 23].

V mitohondrijuh so odkrili 3b protein, kodiran s SARS-CoV. Menijo, da lokalizacija proteina v mitohondrijih prispeva k patogenezi SARS pri ljudeh [37]. Medtem ko je bilo dokazano, da drugi protein, kodiran s koronavirusom SARS-CoV, znan kot 3a protein, povzroči obsežno celično smrt z indukcijo mitohondrijskih apoptotičnih poti, kjer se citokrom c sprosti v citokol [41]. Zakaj bi koronavirusi povzročili prepustnost membrane in tako vbrizgali beljakovine v mitohondrije, kar bi povzročilo apoptozo in celično smrt?

Dinamičnost mitohondrijev je ključna pri protivirusni imunosti

Virusi, vključno s koronavirusi, lahko spreminjajo celične funkcije, tako da povečajo proliferacijo. Sposobnost izmikanja imunskih odzivov je morda najpomembnejši vidik obstoja in širjenja virusa. Nedavna odkritja so pokazala, da je mitohondrij osrednji regulator našega imunskega sistema, ki nadzoruje prirojeno imunsko signalizacijo in celično usodo imunskih celic [42].

Zunanje membrane mitohondrijev so postale glavna platforma pomembnih signalnih molekul, mitohondrijska dinamika, ki vključuje fuzijo in fisijo, pa ima ključno vlogo pri aktivaciji imunskih celic [43]. Imunost organizma in mitohondriji so tesno medsebojno povezani, saj lahko mitohondriji uravnavajo aktivacijo, diferenciacijo in preživetje imunskih celic [44].

Med virusnimi okužbami se spremeni dinamika mitohondrijev, saj virusi manipulirajo z njihovo dinamiko tako, da vplivajo na napredovanje okužbe. Motnje mitohondrijske dinamike, ki jo povzročajo virusi, vključno s koronavirusi, lahko močno poveča virusno patogenezo [45]. Zaradi tega koronavirus SARS-CoV kodira 3a in 3b proteine, usmerjene v mitohondrije, s tem povzroča škodo in poškodbo, kar povzroča apoptozo in deregulira imunski sistem gostitelja [37, 41].

Med okužbo, bi se poškodovani mitohondriji običajno hitro uničili s kombiniranimi procesi v dinamiki mitohondrijev in mitofagiji. Fisija je postopek, ki olajša segregacijo poškodovanih mitohondrijev, ki se pozneje odstranijo z mitofagijo. Preostali zdravi mitohondriji bi se zlili z obstoječo mitohondrijsko mrežo skozi fuzijske procese. Na ta način lahko mitohondriji ohranjajo proizvodnjo energije za vzdrževanje celične homeostaze [46].

Če pa postanejo mitohondriji močno depolarizirani in posledično nepovratno poškodovani, se ti mitohondriji trajno izločijo, ne da bi jih bilo mogoče ponovno združiti s postopkom fuzije. Potencial mitohondrijske membrane (∆Ψm) postane odločilni dejavnik pri razvrščanju, katere mitohondrije je mogoče popraviti in obnoviti ter katere je potrebno ločiti in trajno odpraviti [45].

Propustnost membrane in depolarizacija

Začetek mitohondrijske depolarizacije je vedno povezan z depolarizacijo potenciala plazemske membrane. Študije so pokazale, da je potrebna permeabilizacija zunanje mitohondrijske membrane za depolarizacijo membranskega potenciala med apoptozo [47]. Permeabilizacija mitohondrijskih membran in izguba potenciala mitohondrijske transmembrane ali depolarizacija ΔΨm se pogosto uporabljata kot biomarkerja apoptoze [53]

Med mitohondrijsko depolarizacijo sproščanje velikih količin citokroma c upočasni pretok elektronov in prekine proizvodnjo ATP, kar sčasoma privede do tvorbe povečanih prostih radikalov, ki motijo celično homeostazo [47].

Potencial mitohondrijske membrane (ΔΨm) je glavni vir kemične energije, ki je odgovoren za ponovni vstop protona iz medmestnega prostora skozi sintezo ATP nazaj v mitohondrijsko matriko [48]. Vzdrževanje ustreznih ΔΨm je ključnega pomena za proizvodnjo energije mitohondrijev, saj energija, ki je na voljo za sintezo ATP,  izhaja neposredno iz potenciala mitohondrijske membrane (ΔΨm). Depolarizacija pomeni zmanjšanje energije, ki je na voljo za sintezo ATP.

Zdaj je razumljivo, da mitohondriji vsebujejo posamezne medsebojno povezane elektrarne, imenovane cristae [49]. Posamezna cristaja lahko vzdržuje različen membranski potencial vzdolž notranje mitohondrijske membrane. Med prehodnimi depolarizacijskimi dogodki lahko nekatere kaskade ohranijo polarnost kljub propadu ΔΨm v sosednjih kaskadah mitohondrijih [50].

To pomeni, da lahko med depolarizacijo rešijo cristae, ki lahko vzdržujejo membranski potencial in se zlijejo v obstoječe zdrave mitohondrije. Vendar se mora zlitje zgoditi, preden cristae trajno izgubijo polarnost, ker lahko zmanjšani membranski potencial zniža raven fuzijskega proteina OPA1, kar posledično ustvari mitohondrije brez sposobnosti fuzije [51]. Hkratno sledenje cepitve in Δψm je pokazalo, da je depolarizirana mitohondrija, nastalega med dogodki fisije, šestkrat manj verjetna, če se bo zgodila v naslednjih 10 minutah [52].

Kaj lahko pripomore k reševanju depolariziranih mitohondrijev?

Askorbinska kislina, mitohondriji in depolarizacija – način delovanja redox sistema plazemske membrane

Nedavna odkritja so pokazala, da ima askorbinska kislina sposobnost vračanja mitohondrijske fuzije v normalno stanje pri modelu za Parkinsonovo bolezen [54]. Številne prejšnje raziskave so že pokazale, da askorbinska kislina, vitamin C, lahko prepreči izgubo potenciala mitohondrijske membrane. Ko smo celice obdelali s snovmi, ki preprečujejo vezavo in ki lahko zavirajo oksidativno fosforilacijo, kot je CCCP (karbonil cianid m-klorofenil hidrazon), se je membranski potencial zmanjšal skupaj z indukcijo permeabilizacije membrane, medtem ko so bili citokrom c proteini sproščeni, da sprožijo apoptozo. Dodajanje askorbinske kisline tem celicam je preprečilo depolarizacijo in posledično apoptotične kaskadne dogodke [55].

Sposobnost askorbinske kisline, da prepreči depolarizacijo v mitohondrijski membrani, povzroči anti-citotoksične učinke, kar povzroči - od odmerka odvisno, zmanjšano apoptozo v celicah med poskusi in vitro [56]. Ionizirajoče sevanje povzroči depolarizacijo mitohondrijske membrane v celicah in povzroči apoptozo [57]. Dodajanje askorbinske kisline zaščiti celice pred apoptozo, ki jo povzroča ionizirajoče sevanje [58].

Koronavirus in depolarizacija membrane – povezava z askorbinsko kislino

Dokazano je, da N-protein SARS-CoV povzroči apoptozo po mitohondrijski apoptotični poti v primeru oslabljenega seruma. Zhang s sodelavci je leta 2009 ugotovil, da lahko N-protein povzroči povečano nastajanje reaktivnih kisikovih vrst, kar vodi v izgubo membranskega potenciala, povečano prepustnost membrane, sproščanje citokroma C in na koncu celično smrt. Poizkus je potekal na govejem serumu, ki je bil odvzet za 24 ur [59]. Zakaj je pomemben goveji serum? Goveji serum vsebuje veliko različne mikrohranil [60], predvsem pa vsebuje askorbinsko kislino [61].

Ni dvoma, da koronavirusi, kot so 2019-nCoV, SARS-CoV in MERS-CoV, usmerjajo mitohondrije v indukcijo apoptoze, da bi porušili imunski sistem gostitelja in da bi si na ta način olajšali širjenje. Zaščita dinamike mitohondrijev med fuzijami in fisijami omogoča depolariziranim mitohondrijem, da ponovno dobijo funkcionalno kontrolo. Kako askorbinska kislina ohranja membranski potencial za zaščito dinamike mitohondrijev?

CYB5R3 & VDAC1 – zgodba o potencialu membrane in askorbinski kislini

Obstaja obsežna, dinamična in vplivna mreža encimov plazemskih membran, ki uravnavajo redoks ravnovesje v celičnem okolju. Ti encimi niso bili formalno razvrščeni v noben razred skoraj do leta 2000, definirani so bili predvsem kot NADH ali NADPH oksidaze, ki so bili znani pod različnimi drugimi imeni na podlagi njihovih fizioloških sprejemnikov elektronov. Večina teh redoks encimov v plazemski membrani, ki so bili doslej identificirani, uporabljajo za sprejemnik in darovalec elektronov skoraj IZKLJUČNO askorbinsko kislino, zaradi edinstvenih lastnosti, ki jih ta ima [62].

Encim v plazemski membrani CYB5R je kodiran s štirimi geni CYB5R1, CYB5R2, CYB5R3 in CYB5R4. Izoforma CYB5R3 ima vseprisotno citoplazemsko izražanje, njegova vezana oblika na membrano pa je prisotna v mitohondrijih, jedru, endoplazmatskem retikulu in plazemski membrani [64].

Encim CYB5R3 (membrana, vezana na NADH: citokrom b5 oksidoreduktaza 3) katalizira hitro izmenjavo elektronov med askorbatom in enim oksidacijskim metabilotim z elektroni, brez askorbilnim radikalom (AFR), znanim tudi kot semidehidroaskorbat. Encim CYB5R3 uporablja elektrone iz NADH za pretvorbo AFR nazaj v askorbat [64].

CYB5R3 se nahaja na zunanji mitohondrijski membrani in je funkcionalno povezan z VDAC1 (od napetosti odvisen anionski kanal 1). VDAC1 je najpogostejši protein, ki ga najdemo na zunanji mitohondrijski membrani (OMM) [64]. Sistem Cyb5R3 / VDAC1 je odgovoren za pretvorbo AFR v askorbat. Pokazalo se je, da VDAC1 ohranja celovitost mitohondrijske membrane in ohranja celice nedotaknjene, kadar so izpostavljene rakotvornim snovem, ki bi lahko povzročile depolarizacijo in apoptozo [65, 66].

Miši, vzrejene brez CYB5R3, kažejo na izgubo mitohondrijske biogeneze, ki jo spremlja 30% izguba celotnega ATP, 50% izguba aktivnosti kompleksa IV in 25% izguba kakovosti beljakovin kompleksa IV [67]. Zakaj je CYB5R3 bistven za ohranjanje normalnega delovanja mitohondrijev, vključno z aktivnostjo mitohondrijskega ETC, porabo kisika, proizvodnjo ATP in odpornostjo na oksidativni stres? CYB5R3 / VDAC1 je pravzaprav dodatna pot za ustvarjanje energije, ki askorbat / AFR uporablja kot darovalce in sprejemnike elektronov [68].

Kadar beljakovine dihalne verige zaradi propadlega membranskega potenciala (depolarizacije) ne podpirajo oksidativne fosforilacijske aktivnosti, lahko aktivnost sistema CYB5R3 / VDAC1 ustvari elektrokemični membranski potencial, kataliziran s prenosom elektronov [69, 70, 71]. CYB5R3 / VDAC1 prenašajo elektrone iz citosolne NADH v mitohondrije z uporabo kompleksa IV [69, 72]. Najbolj presenetljivo je, da je bila askorbinska kislina namesto NADH v nedotaknjene mitohondrije opažena enaka neenzimska indukcija te poti alternativne proizvodnje energije, kjer je prišlo do sprejema kisika, zmanjšanja citokroma c in oksidacije askorbata [69,72].

Hitra pretvorba AFR nazaj v askorbat z uporabo NADH kot darovalca elektronov obnovi bazen askorbata in ohranja visoko razmerje NAD + / NADH v celicah [68]. Če pa NADH primanjkuje, bo morda potrebno vzdrževati stalno oskrbo s svežim askorbatom, da lahko CYB5R3 / VDAC1 porabi elektrone iz askorbata in ustvari membranski potencial za reševanje depolariziranih mitohondrijev.

Med hudimi okužbami, bo sposobnost mitohondrijev, da uporabljajo plazemski redoks sistem CYB5R3 / VDAC1 za ustvarjanje prehodne oskrbe z nadomestno energijo, mitohondrijem zagotovila priložnost za vzdrževanje dogodkov fuzije in fisije, da očisti poškodovane mitohondrije. Askorbinska kislina zagotavlja elektrone CYB5R3 / VDAC1, kadar NADH tega ni sposoben kot posledica motene oksidativne fosforilacije.

Zato pomena stalne oskrbe z zadostno količino askorbinske kisline med nevihtami s citokini, ki jih povzročajo koronavirusne okužbe, ni mogoče podcenjevati.

REFERENCE:

[1] Novel Coronavirus 2019 Situation Summary, Wuhan, China | CDC https://www.cdc.gov/coronavirus/2019-ncov/summary.html
[2] Ascorbic acid: its role in immune system and chronic inflammation diseases. – PubMed – NCBI https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24766384
[3] Mechanisms of attenuation of abdominal sepsis induced acute lung injury by ascorbic acid. – PubMed – NCBI https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22523283
[4] Vitamin C and Immune Function https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5707683/
[5] Effects of ascorbate on leucocytes: Part III. In vitro and in vivo stimulation of abnormal neutrophil motility by ascorbate. – PubMed – NCBI https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/550365
[6] Lymphocytes 2018_Influence of Vitamin C on Lymphocytes: An Overview https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5874527/
[7] Technical advance: ascorbic acid induces development of double-positive T cells from human hematopoietic stem cells in the absence of stromal cells. – PubMed – NCBI https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25157026/
[8] Promotion of IL-4- and IL-5-dependent differentiation of anti-mu-primed B cells by ascorbic acid 2-glucoside. – PubMed – NCBI https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19201381/
[9] Vitamin C and Infection | Nutrition Reviews | Oxford Academic https://academic.oup.com/nutritionreviews/article-abstract/1/7/202/1874601?redirectedFrom=PDF
[10] Vitamin C and Infections. – PubMed – NCBI https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28353648/
[11] Genomic characterisation and epidemiology of 2019 novel coronavirus: implications for virus origins and receptor binding – The Lancet https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(20)30251-8/fulltext
[12] Interspecies transmission and emergence of novel viruses: lessons from bats and birds. – PubMed – NCBI https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23770275
[13] Middle East respiratory syndrome coronavirus: another zoonotic betacoronavirus causing SARS-like disease. – PubMed – NCBI https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25810418
[14] ACE2 receptor expression and severe acute respiratory syndrome coronavirus infection depend on differentiation of human airway epithelia. – PubMed – NCBI https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16282461
[15] Single-cell RNA expression profiling of ACE2, the putative receptor of Wuhan 2019-nCov | bioRxiv https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2020.01.26.919985v1
[16] Functional assessment of cell entry and receptor usage for lineage B β-coronaviruses, including 2019-nCoV | bioRxiv https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2020.01.22.915660v1.full
[17] Epidemiological and clinical characteristics of 99 cases of 2019 novel coronavirus pneumonia in Wuhan, China: a descriptive study – The Lancet https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(20)30211-7/fulltext
[18] Functional assessment of cell entry and receptor usage for lineage B β-coronaviruses, including 2019-nCoV | bioRxiv https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2020.01.22.915660v1.full#ref-20
[19] Expression of SARS-coronavirus envelope protein in Escherichia coli cells alters membrane permeability. – PubMed – NCBI https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15522242/
[20] Biochemical and functional characterization of the membrane association and membrane permeabilizing activity of the severe acute respiratory syndrome coronavirus envelope protein.- PubMed – NCBI https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16507314/
[21] CORONAVIRUS VIRULENCE GENES WITH MAIN FOCUS ON SARS-CoV ENVELOPE GENE https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4261026/
[22] Coronavirus envelope protein: current knowledge | Virology Journal | Full Text https://virologyj.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12985-019-1182-0
[23] Genomic characterization of the 2019 novel human-pathogenic coronavirus isolated from a patient with atypical pneumonia after visiting Wuhan: Emerging Microbes & Infections: Vol 9, No 1 https://www.tandfonline.com/doi/full/10.1080/22221751.2020.1719902
[24] Plasma inflammatory cytokines and chemokines in severe acute respiratory syndrome https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1808997/
[25] MERS-CoV infection in humans is associated with a pro-inflammatory Th1 and Th17 cytokine profile. – PubMed – NCB I https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29414327
[26] Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China – The Lancet https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(20)30183-5/fulltext
[27] Cytokine storm of graft-versus-host disease: a critical effector role for interleukin-1. – PubMed – NCBI https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8442093
[28] Into the Eye of the Cytokine Storm https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3294426/
[29] Development of the adult respiratory distress syndrome: progressive alteration of neutrophil chemotactic and secretory processes. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1900478/
[30] Monocyte deactivation in septic patients: restoration by IFN-gamma treatment. – PubMed – NCBI https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9176497
[31] Normal responses to injury prevent systemic inflammation and can be immunosuppressive. – PubMed – NCBI https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11179099
[32] Persisting low monocyte human leukocyte antigen-DR expression predicts mortality in septic shock. – PubMed – NCBI https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16741700
[33] Apoptotic Cells Induced Signaling for Immune Homeostasis in Macrophages and Dendritic Cells https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5661053/
[34] Apoptosis: A Basic Biological Phenomenon with Wideranging Implications in Tissue Kinetics | British Journal of Cancer https://www.nature.com/articles/bjc197233
[35] Mitochondrial regulation of apoptotic cell death – ScienceDirect https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S037842740300479X
[36] Multiple pathways of cytochrome c release from mitochondria in apoptosis – ScienceDirect https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0005272806000715
[37] Mitochondrial location of severe acute respiratory syndrome coronavirus 3b protein. – PubMed – NCBI https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16682811
[38] Active Replication of Middle East Respiratory Syndrome Coronavirus and Aberrant Induction of Inflammatory Cytokines and Chemokines in Human Macrophages: Implications for Pathogenesis | The Journal of Infectious Diseases | Oxford Academic https://academic.oup.com/jid/article/209/9/1331/884110
[39] Mapping the innate signaling cascade essential for cytokine storm during influenza virus infection | PNAS https://www.pnas.org/content/111/10/3799
[40] Host cell proteases: critical determinants of coronavirus tropism and pathogenesis https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4465284/
[41] Severe acute respiratory syndrome coronavirus 3a protein activates the mitochondrial death pathway through p38 MAP kinase activation https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18632968
[42] Mitochondria as central hub of the immune system – ScienceDirect https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2213231719303076
[43] Mitochondria are the powerhouses of immunity | Nature Immunology https://www.nature.com/articles/ni.3704?draft=marketing
[44] Diverse Roles of Mitochondria in Immune Responses: Novel Insights Into Immuno-Metabolism | Immunology https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fimmu.2018.01605/full
[45] Mitochondrial dynamics and viral infections: A close nexus – ScienceDirect https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0167488915000099
[46] The essential role of mitochondrial dynamics in antiviral immunity https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5988924/
[47] Outer mitochondrial membrane permeabilization during apoptosis triggers caspase-independent mitochondrial and caspase-dependent plasma membrane potential depolarization: a single-cell analysis | Journal of Cell Science https://jcs.biologists.org/content/116/3/525
[48] Coupling of Phosphorylation to Electron and Hydrogen Transfer by a Chemi-Osmotic type of Mechanism | Nature https://www.nature.com/articles/191144a0
[49] Cristae – The Powerhouses Within – EvolutaMente.it https://www.evolutamente.it/cristae-the-powerhouses-within/
[50] Individual cristae within the same mitochondrion display different membrane potentials and are functionally independent | The EMBO Journal https://www.embopress.org/doi/full/10.15252/embj.2018101056
[51] Fission and selective fusion govern mitochondrial segregation and elimination by autophagy https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2234339/
[52] Fission and selective fusion govern mitochondrial segregation and elimination by autophagy. – PubMed – NCBI https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18200046/
[53] Role of mitochondrial membrane permeabilization and depolarization in platelet apoptosis – Leytin – 2018 – British Journal of Haematology – Wiley Online Library https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1111/bjh.14903
[54] Exploring the Effect of Rotenone—A Known Inducer of Parkinson's Disease—On Mitochondrial Dynamics in Dictyostelium discoideum https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6262481/
[55] Vitamin C enters mitochondria via facilitative glucose transporter 1 (Glut1) and confers mitochondrial protection against oxidative injury | The FASEB Journal https://www.fasebj.org/doi/full/10.1096/fj.05-4107com?ck=nck&legid=fasebj%3B19%2F12%2F1657&cited-by=yes
[56] Vitamin C Antagonizes the Cytotoxic Effects of Antineoplastic Drugs | Cancer Research https://cancerres.aacrjournals.org/content/68/19/8031
[57] Ionizing radiation-induced, mitochondria-dependent generation of reactive oxygen/nitrogen. – PubMed – NCBI https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11358802
[58] Ascorbic acid inhibits apoptosis induced by X irradiation in HL60 myeloid leukemia cells. – PubMed – NCBI https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10521923?dopt=Abstract
[59] SARS-CoV Nucleocapsid Protein Induced Apoptosis of COS-1 Mediated by the Mitochondrial Pathway: Artificial Cells, Blood Substitutes, and Biotechnology: Vol 35, No 2 https://www.tandfonline.com/doi/full/10.1080/10731190601188422#
[60] The Influence of Micronutrients in Cell Culture: A Reflection on Viability and Genomic Stability https://www.hindawi.com/journals/bmri/2013/597282/
[61] Chiral analysis of ascorbic acid in bovine serum using ultrathin molecular imprinted polyaniline/graphite electrode – ScienceDirect https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1572665717302953
[62] Thioredoxin Reductase AFR NADH NADPH_Molecular biology of mammalian AFR reductases https://www.researchgate.net/publication/236015879_Molecular_biology_of_mammalian_AFR_reductases
[63] Characterization of the Trans-plasma Membrane Electron Transport System in the Myelin Membrane https://scholars.wlu.ca/cgi/viewcontent.cgi?referer=https://www.google.com/&httpsredir=1&article=2785&context=etd
[64] External mitochondrial NADH-dependent reductase of redox cyclers: VDAC1 or Cyb5R3? – ScienceDirect https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0891584914002573?via%3Dihub
[65] Paraquat toxicity induced by voltage-dependent anion channel 1 acts as an NADH-dependent oxidoreductase. – PubMed – NCBI https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19717555
[66] Paraquat induces oxidative stress and neuronal cell death; neuroprotection by water-soluble Coenzyme Q10. – PubMed – NCBI https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15519605
[67]Cytochrome B5 Reductase 3 Is Essential for Cardiomyocyte Function | Circulation https://www.ahajournals.org/doi/abs/10.1161/circ.136.suppl_1.20733
[68] Vitamin C versus Cancer: Ascorbic Acid Radical and Impairment of Mitochondrial Respiration? https://new.hindawi.com/journals/omcl/2020/1504048/
[69] Modulation of Cytochrome c-Mediated Extramitochondrial NADH Oxidation by Contact Site Density – ScienceDirect https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0006291X99907878
[70] Membrane potential generation coupled to oxidation of external NADH in liver mitochondria. – PubMed – NCBI https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9762923
[71] Cytochrome c-induced cytosolic nicotinamide adenine dinucleotide oxidation, mitochondrial permeability transition, and apoptosis. – PubMed – NCBI https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12573279
[72] Porin and cytochrome oxidase containing contact sites involved in the oxidation of cytosolic NADH. – PubMed – NCBI https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15752713

VIR:
Doris Loh "Mitochondria & The Coronavirus – The Vitamin C Connection"

 

Prijava na e-novice

Prijavite se na naše e-novice ter bodite obveščeni o naših novostih, akcijah ...

    1. AFC d.o.o. varstvu vaših osebnih podatkov posveča posebno pozornost in skrb. Podrobnejša pravila glede uporabe in obdelave vaših osebnih podatkov si lahko preberete v Pravilniku o zasebnosti.
 
 

Prijava na e-novice

 

Prijavite se na naše e-novice ter bodite obveščeni o naših novostih, akcijah ...

    1. AFC d.o.o. varstvu vaših osebnih podatkov posveča posebno pozornost in skrb. Podrobnejša pravila glede uporabe in obdelave vaših osebnih podatkov si lahko preberete v Pravilniku o zasebnosti.
 
 
STRINJAM SE

Spletna stran uporablja piškotke za boljše delovanje

Z brskanjem po naši spletni strani se strinjate, da lahko uporabljamo piškotke, ki so namenjeni vaši boljši uporabniški izkušnji na naši spletni strani. Za lastne potrebe analitike uporabljamo Google Analytics, ki v ta namen namesti piškotke (izbriši GA piškotke). Več o piškotkih.